2月27日,浙江省人民医院,医生在为一名阿尔茨海默病患者做颈深部淋巴静脉吻合术。
阿尔茨海默病可以手术治疗了——许多患者家属都是被这个新消息引到医院里来的。
他们从手机上看到的消息是:在脖子上切个口子,把堵塞的淋巴管和静脉血管接在一起,排出大脑内致病的β-淀粉样蛋白、tau蛋白等“垃圾”,过不了多久,失去记忆的父亲就能重新叫出孩子的名字,站不稳的妻子就能尝试行走。这堪称神奇的手术效果,使他们半信半疑地把患病的家人用各种方法带到医院里,甘愿再试一试。
一度停滞的阿尔茨海默病治疗,如今在中国掀起了一股热潮。尽管《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》明确提出,医疗卫生机构不得以临床研究为名开展超范围的临床诊疗活动,未经医疗卫生机构批准立项的临床研究不得实施。
动手术的医生来自淋巴外科、显微外科、整复外科、血管外科、神经外科、口腔颌面头颈外科……“现在的状态是一拥而上,都想做。”山东省潍坊市人民医院神经外四科主任秦时强说。
探路
起初是外科医生谢庆平操作淋巴静脉吻合术(LVA)后的偶然发现。
LVA不是一个新鲜的手术。1979年我国医生就开始将其应用于少量病例的淋巴水肿治疗。它的过程可以被理解为“修路”——在显微镜下,将堵塞的淋巴管截断,接入静脉血管,让淋巴液改道汇入通畅的静脉,重建人体代谢废物的通道。
2018年,浙江省人民医院手外科和修复重建外科前主任谢庆平一如往常为病人进行了LVA手术,解决其颈部的淋巴系统问题。术后,一位伴有认知障碍的病人反馈自己的“头脑清楚”了一些。
如果这个偶然的发现来得再早一些,或许就不会带来任何改变。过去,这项“修路”的技术由四肢延伸至指尖,唯独与大脑无关——人们普遍认为大脑内不存在淋巴系统。
2012年,一位丹麦学者首次揭示了大脑内的类淋巴系统。2015年,美国神经科学家又在小鼠脑内发现了功能性淋巴管。
大脑内β-淀粉样蛋白与tau蛋白的沉积,是目前公认的阿尔茨海默病的关键致病因素之一。人们能从影像报告中看到它,却无法得知它为何产生,又如何消灭它。去年AD特效药在国内上市,想把这些“垃圾蛋白”直接消灭在大脑里。这消息曾给家属们带来希望,但只限于轻症患者,并且一年的用药费高达十几万元。
现在似乎有了一条新路,面向中、重症患者开放。
和阿尔茨海默病打了几十年交道的诸多神经内科专家始终对此持保守态度。有人说:“从来没有诊断过AD的一群人在治疗AD。”
首都医科大学附属北京天坛医院常务副院长、神经病学中心首席科学家王伊龙认为,审慎是必要的,“过去的50年中,国内外学者尝试了各种外科疗法,包括脑脊液分流、组织移植、脑室内输注、神经电刺激、干细胞治疗,均无明显疗效或无法长期改善。”
问路
“他们(医院)发出来的那个东西太吸引人了。”在浙江农村经营农家乐的许英霞说,“人家都说你不要被人骗了,老年痴呆哪里可以看?”但她也要给母亲做。她觉得没有人能理解24小时照护者的心情。
截至今年2月,谢庆平已经完成600多例手术。他展示了一些术后良好的病例视频,但回避谈论效果不好的病例情况。“各种原因引起的。”他说,“人(和人)当然有区别”。
没有专家共识,没有高等级的医学证据,家属们怀揣着一线希望,能够参考的只有医生的经验和病例数。一些医院因此接纳更多的患者涌入。
上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科副主任医师任振虎是最早一批在“中国临床试验注册中心”网站上注册临床研究的医生,备案时间是2024年5月。在他的研究方案中,只计划收入10例患者:5例进行手术,5例保守治疗对照。
任振虎介绍,一项新的药物或治疗方法,是先从基础理论上证实有效,继而过渡到动物实验,再进行临床试验。而临床试验的第一步不是证明有效率,而是先在小样本量中验证安全性,然后再扩大样本量进行研究。
目前他的研究已完成数据收集,正在整理结果。他说,要按部就班、扎扎实实地做这个事情,“不是你说有效就有效”。“现在有一些医生出于各种目的,就在网上说(这个手术)已经是好得不得了,可以治愈这个病,相当于把一些关键环节跳了过去。”
迷路
术后,81岁的父亲醒来,看着女儿杨怡岚,重新认出了她。
“他说很想我,好久没有见到我。”为了这句话,自从2024年9月30日手术后,杨怡岚每天都在记录父亲术后的变化。直到今年1月9日,父亲又不认识她了。
无论如何,她觉得手术帮父亲按下了暂停键,使他的病程延缓了,尽管再也没有回到术后48小时的那段“黄金时间”。
2023年考虑为母亲手术时,钱奇往杭州求是医院跑了3趟。“说实话,有不好的,也有当时改善了一点,之后陆续下滑到之前的认知的,但是那个时候总感觉到还有希望。”
但他的母亲只在术后24小时之内出现过一个好转的信号——拧着门把手,打开了门。“她以前不行,但只持续了一天,之后还是拧不开。”
钱奇组建了一个群聊,里面有40余个做过手术的人,多数愈后效果不明显。其中一个轻症病友,39岁,当时是自己开着车去做手术的。“做完回来以后,就像中风瘫了一样。他对象在群里发过,状态一塌糊涂。”钱奇说,这个人后来再也没在群里说过话。
“群里好多人现在已经不回复了。”钱奇说,“我也知道。我们已经被病人折磨得不行了,没有精力再去发声了。”
正路
对于临床研究来说,术后随访至关重要。秦时强注册临床研究时提出的方案是纳入30个病例,但直到现在,只有两例回来做了检查。
从他做的42例患者中,秦时强评估的有效率是60%-70%。“从目前有限的资料来看,短期效果是有的,但是长期疗效都不明显。”他说,“说句实话,我现在也不认为这个手术能够解决问题。这是一个临床试验,我们是在前进着总结经验,要对一切保持警惕。”
任振虎的评估更加保守,他认为手术的长期有效率可能不足四成。
王伊龙介绍,国家卫生健康委已组织行业内专家,要求对这个手术的现状、安全性、科学性、有效性等内容进行评估。
这个研究项目正在计划分中心招募和研究培训考核,已经有100多家医院报名。王伊龙表示,“可能会留下50多家医院作为登记研究的后备军,选出15家到20家进入试验。”从伦理角度考虑,本次研究只纳入中重度患者,入组的前提是需接受长期随访,可能会招募700余例。这项研究预计将在2027年完成,届时将成为一份医学高等级的证据。
“要科学地证明安全性、有效性,如果这个方法是错误的,也需要研究去证伪,证明这条路走不通。”王伊龙说。
“历史上我们在这个行业内,大概有1000个研究实验才可能最后留下1个结果。尤其是在神经赛道,更是千分之一、万分之一的可能。”王伊龙说。
那些四处求医的家属们能够得到唯一确切的消息是,可能还需要等待。
杜佳冰